Informações
Nome Completo do Proponente
Andreza Fabro de Bem
Matrícula UnB
1109456
Unidade acadêmica da UnB
debemandreza@gmail.com
Link Cúrriculo Lattes
Título da Proposta
OBESIDADE COMO FATOR DE RISCO PARA AS COMPLICAÇÕES DA SÍNDROME RESPIRATÓRIA AGUDA GRAVE
Sumário Executivo da Proposta
Tendo em vista que a obesidade e comorbidades associadas, no contexto do envelhecimento, aumentam drasticamente a severidade das complicações da Covid-19, é preciso compreender a interação destes fatores para proposição de medidas terapêuticas e adequação do sistema de saúde. O projeto em tela pretende estudar os mecanismos fisiopatológicos que explicam porque os indivíduos com estas comorbidades são mais susceptíveis à desenvolver a forma grave da Covid-19, caracterizada pela síndrome respiratória aguda grave (SRAG). Nossa hipótese é que as alterações vasculares que acompanham a obesidade precipitam a desestabilização do centro de controle respiratório, que está situado no sistema nervoso central. Compreendendo os processos e mecanismos patofisiológicos que desencadeiam e suportam a síndrome respiratória aguda grave, é possível a proposição de novos alvos terapêuticos. Neste sentido, avaliaremos a eficácia de fármacos promissores para o tratamento da Covid-19, num modelo animal que mimetiza as condições da infecção viral e da obesidade.
Tipo da Proposta
Palavras-chave
Covid-19, obesidade, comorbidade, tratamento, centro de controle respiratório
Número de Integrantes da Equipe
10
Nome dos Integrantes da UnB
Jair Trapé Goulart, Marcia Renata Mortari, Anamélia Lorenzetti Bocca,
Márcia Cristina Gonçalves Maciel, Victor Picollo, Wembley Vilela, Nathasha Lopes, Jade de Oliveira, Claudia Pinto Figueiredo
Há integrantes externos à UnB?
Sim
Possui apoio de Grupo de Pesquisa Certificado pela UnB no CNPq?
Sim
Nome/Link do Grupo de Pesquisa certificado no CNPq pela UnB
Metabolismo e bioenergética em processos fisiológicos e patológicos
Público alvo
Comunidade Acadêmica | Grupos de Risco | Hospitalar | População em Geral | Profissionais da Saúde
Análise do Contexto
A idade mais avançada (≥ 65 anos) e a presença de comorbidades como doenças cardiovasculares, diabetes mellitus e hipertensão estão associadas com o curso mais severo da COVID-19 em pacientes infectados com o novo coronavírus (SARS-CoV-2). A obesidade, além de ser o principal fator de risco para estas comorbidades, também tem grande impacto sobre as infecções causadoras de pneumonia e o desencadeamento da síndrome respiratória aguda grave (SRAG) (Stefan et al., 2020).
Dados clínicos recentes mostram uma forte associação entre a obesidade e a gravidade da COVID-19. Estudo com pacientes criticamente doentes da região de Seattle (EUA), diagnosticados com COVID-19, mostrou que 85% de pacientes obesos precisaram de ventilação mecânica e 62% destes morreram, enquanto nos pacientes não obesos esta proporção foi 62% e 36% com requisitos de ventilação mecânica e de mortes, respectivamente (Bhatraju et al., 2020). Já outro estudo mostrou que a obesidade aumentou em 142% o risco de pneumonia severa em pacientes com a COVID-19 (Qingxian, 2020).
Conforme dados do Ministério da Saúde do Brasil, no dia 28 de maio de 2020, o país apresentava 411.821 casos confirmados de COVID-19, com índice de letalidade de 6,2% (MS, 2020). Enquanto a maioria dos casos de COVID-19 apresentava sinais leves, em algumas situações, os indivíduos apresentam complicações cardiorrespiratórias graves. A maioria dos pacientes hospitalizados em terapia intensiva não conseguem respirar espontaneamente, sendo que muitos pioraram em um curto período de tempo e morrem devido a insuficiência respiratória e/ou cardíaca (Li et al., in press; Guo et al 2020; Khan et al., in pres ).
A SRAG, que afeta indivíduos susceptíveis infectados pelo SARS-CoV-2, além de evoluir para desfechos fatais, sobrecarrega o funcionamento das unidades de terapia intensiva com perspectivas de colapso no sistema de saúde. Neste sentido, é urgente a proposição de estudos que tentem entender os mecanismos envolvidos na maior suscetibilidade dos indivíduos obesos a desenvolverem SRAG. No momento atual, não dispomos no Brasil de laboratórios com exigências de biossegurança adequados a desenvolver modelos experimentais de animais infectados pelo SARS-CoV-2. Por isso, a incorporação de abordagens experimentais alternativas, que mimetizem as condições patológicas causadas pelo SARS-CoV-2, contribuirão para o entendimento da fisiopatologia da até então enigmática COVID-19. Nesse sentido, estudos experimentais utilizando camundongos expostos à endotoxina bacteriana lipopolissacarídeo (LPS, Ding et al., 2017), corroboram algumas das características da infecção promovida pelo SARS-CoV-2 em humanos (Fu et al., in press). Em ambas situações, a resposta inflamatória excessiva é responsável pelo agravamento da doença e a consequente evolução para SRAG (Fu et al., in press). O aumento da permeabilidade vascular e edema pulmonar devido à perda da integridade da barreira alvéolo-capilar também são características patogênicas da SRAG. A indução da obesidade em camundongos prejudicou a homeostase vascular pulmonar, aumentando a susceptibilidade da vasculatura do pulmão aos efeitos do LPS, o que está associado a um maior dano pulmonar (Shah et al., 2015).
Sugere-se que os parâmetros que mediam o alto risco de indivíduos obesos a desenvolverem a SRAG incluem: mecânica respiratória prejudicada, aumento da resistência das vias aéreas e o prejuízo no sistema de trocas gasosa, além de outras características fisiopatológicas da obesidade, como a diminuição da força muscular respiratória e do volume pulmonar (Murugan & Sharma, 2008). Paralelamente, as complicações cardiovasculares, comuns na obesidade, estão intimamente implicadas no pior prognóstico dos pacientes infectados pelo SARS-CoV-2.
A obesidade é uma condição de inflamação crônica que afeta a funcionalidade do endotélio vascular, incluindo a barreira hematoencefálica (BHE) e a vasculatura pulmonar. Neste sentido, a nossa principal hipótese é que a disfunção vascular presente na obesidade compromete o funcionamento do centro de controle respiratório no sistema nervoso central (SNC) e, por conseguinte prejudica a resposta cardiorrespiratória em indivíduos infectados por SARS-CoV-2. Algumas das regiões importantes no controle da respiração no tronco encefálico são: o núcleo do trato solitário (NTS) e o núcleo retrotrapezóide (NRT). O NRT, por exemplo, composto por quimiorreceptores centrais respiratórios (~ 700 neurônios em camundongos) é fundamental para a regulação da automaticidade respiratória, principalmente em resposta a pCO2 (Guyenet et al., 2019). O NTS, por sua vez, além de exercer papel no controle respiratório, também regula funções cardíacas (Lawrence & Jarrott, 1996).
No entanto, pouco se sabe sobre o impacto da obesidade nas áreas centrais envolvidas no controle respiratório e cardíaco, no tronco encefálico e medula (Bassi et al., 2016), e sua relação com a piora dos quadros de infecções. Uma questão importante é: as alterações pulmonares, a inflamação e disfunção vascular induzidas pela obesidade podem comprometer o funcionamento dos centros cardiorrespiratórios encefálicos?
Dados preliminares suportam a hipótese que o SARS-CoV-2 pode causar efeitos deletérios no SNC. Relatos clínicos descrevem manifestações neurológicas importantes em pacientes gravemente afetados pela COVID-19 (Asadi-Pooya & Simani, 2020). Descrições clínicas reportam casos de encefalites em pacientes infectados por SARS-CoV-2 (Moriguchi et al., 2020; Ye et al., 2020). Outro ponto importante foi a relação encontrada entre a severidade da COVID-19 e a presença do alelo E4 da apolipoproteína E (APOE4), alteração genética fortemente relacionada à demência (Kuo et al., 2020).
Recentemente, um relato de um paciente com COVID-19 apontou que o mesmo apresentou perda do processo involuntário da respiração controlada pela área inspiratória no tronco cerebral (Li et al, in press; Baig, 2020). Corroborando com esta situação clínica associada a COVID-19, a exposição de ratos ao LPS induziu neuroinflamação e perda da função e plasticidade de quimioreceptores em regiões relacionadas ao controle respiratório central (Huxtable et al., 2011), e.g. tronco encefálico. Ainda não é possível saber se estes efeitos são decorrentes da ação direta do vírus no SNC (infecção cerebral) ou de alterações secundárias desencadeadas pela resposta inflamatória sistêmica. Já foi reportado que outras formas de coronavírus (SARS-COV) são capazes de causar infecção no cérebro de humanos e de modelos experimentais da infecção (Li et al., in press). Neste contexto, dados preliminares de pesquisadores brasileiros mostram que o SARS-CoV-2 é capaz de infectar células neurais in vitro. Portanto, o potencial neuroinvasivo do SARS-COV-2 deve ser considerado como um dos possíveis processos desencadeadores da SRAG em pacientes com COVID-19.
Neste contexto, a obesidade pode desempenhar um papel crítico nas disfunções no SNC. É sabido que a obesidade acomete neurônios em regiões cerebrais como o hipotálamo e hipocampo (Melo et al., 2020). O dano neuronal induzido pela obesidade é associado à neuroinflamação e disfunção vascular, i.e. aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE). Particularmente nas regiões cerebrais que abarcam o centro de controle respiratório, já foi observado aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias no tronco encefálico e no NTS de camundongos submetidos a uma dieta obesogênica (Guillemot-Legris et al., 2017).
Assim, nossa hipótese é que a disfunção da BHE e neuroinflamação coexistentes na obesidade prejudicam o funcionamento dos núcleos encefálicos de controle respiratório e cardíaco em situações de infecção, piorando o prognóstico, levando a falha respiratória, complicações cardíacas e aumentando o impacto da doença.
Breve Fundamentação Teórica
O envelhecimento juntamente com a obesidade e comorbidades associadas, como doenças cardiovasculares, diabetes mellitus e hipertensão direcionam o curso mais severo da COVID-19. A conexão destas patologias conduz ao pior prognóstico da COVID-19, causando a sobrecarga dos sistemas de saúde e aumento acentuado da mortalidade.
Até o momento não dispomos de terapia adequada e de vacinas para o enfrentamento do problema da disseminação do SARS-CoV-2. Neste sentido, é essencial que avançamos nas pesquisas que propõem o entendimento da patofisiologia da doença e a avaliação de eficácia de medicamentos.
Objetivos e Metas
O objetivo deste projeto é investigar qual o impacto da obesidade e suas comorbidades, sobre o centro de controle cardiorrespiratório durante uma infecção, bem como avaliar a eficácia de medicamentos capazes de minimizar a gravidade da doença.
Metas:
- desenvolver modelo animal que apresente ambas patologias: síndrome respiratória aguda grave e obesidade.
- Caracterizar o comprometimento do centro de controle respiratório, no sistema nervoso central neste modelo animal
- Identificar agentes farmacológicos eficientes no controle das manifestações graves da doença
- Proporcionar treinamento e capacitação técnica e científica de pesquisadores capazes de atuar no enfrentamento da Covid-19
Metodologia
Efeitos da obesidade sobre o controle cardiorrespiratório encefálico em uma condição de infecção pulmonar.
Camundongos serão alimentados com dieta rica em gordura para desenvolver a obesidade e serão instilados com LPS, para mimetizar experimentalmente uma condição de infecção pulmonar. A atividade respiratória será avaliação por abordagens pletismográficas e por análise bioquímica do líquido broncoalveolar e sangue. O tecido pulmonar, tronco cerebral e o eletrocardiograma serão avaliados. A atividade neural será avaliada no modelo. Paralelamente, potenciais estratégias terapêuticas serão avaliadas.
Estudo in vitro com células neurais auxiliarão na compreensão das alterações celulares que precipitam o comprometimento cardiorrespiratório.
Resultados Esperados
A COVID-19 com sua rápida disseminação em todo o mundo tornou-se uma emergência de saúde pública de interesse internacional, com um grande impacto social e econômico também. A alta taxa de consumo de dietas ricas em gorduras saturadas e açúcares contribui para a incidência de obesidade e das comorbidades associadas, como diabetes mellitus 2 e hipertensão, e coloca essas populações em risco aumentado de quadros críticos e mortalidade por COVID -19.
A coocorrência de fatores ambientais é comum em doenças humanas complexas. Dessa forma, entender as respostas moleculares envolvidas nestas situações é importante para determinar o risco e susceptibilidade a doenças e quadros mais graves. No contexto atual, onde todos os esforços estão voltados para resolução de uma pandemia relacionada a infecção causadora de síndromes respiratórias graves, torna-se imperativo entender porque alguns indivíduos são mais susceptíveis a um quadro mais grave em uma infecção viral ou bacteriana.
Todos os esforços são necessários neste momento, e dessa forma, também torna-se relevante o estudo de condições que apresentem inflamação semelhante àquela causada pela presença do vírus SARS-CoV-2, e que possam direcionar estudos pré-clínicos e clínicos futuros.
Área de Conhecimento
Subárea de Conhecimento
Há previsão de Orçamento proveniente na unidade acadêmica?
Sim
Valor da previsão de financiamento da unidade
Infra-estrutura de laboratório; infra-estrutura de biotérios, reagentes diversos, equipe técnica capacitada
Cronograma da Execução
Cronograma (outubro 2020 – dezembro 2022)
out/20-mar/21 abr-set/21 out/21-abr/22. mai-dez/22
Estudo in vivo X X X
Estudo in vitro X X X
Imunofluorescência X X
ELISA e RT-PCR X X X
Análise dos resultados e confecção de artigos científicos X X
Tempo total de execução previsto
26
