Informações
Nome Completo do Proponente
ALESSANDRA FERREIRA ALBERNAZ
Matrícula UnB
1015150
Unidade acadêmica da UnB
albernaz@unb.br
Link Cúrriculo Lattes
Título da Proposta
Mapeamento de Potencial Eletrostático de Interação de Candidatos à Fármacos com a Enzima de Conversão da Angiotensina II (ACE2) como Agente Inibidor do Novo Coronavírus
Sumário Executivo da Proposta
Este projeto tem por finalidade a instalação de uma infraestrutura mínima para a realização de cálculos computacionais que ajudem no entendimento da interação da cloroquina e suas variantes na inibição da infecção causada pelo novo corona vírus (COVID-19) em seres humanos. Para tanto, devemos adquirir um servidor com alto poder computacional e softwares de cálculos de estrutura eletrônica. Esses tipos de cálculos envolvem expansões de bases para cálculos clássico/Quânticos de ab initio com moléculas de tamanho considerável, o que torna inviável dentro das atuais condições de infraestrutura a que nosso grupo se encontra atualmente. Temos considerável volume de publicações nesta área e conhecimento acumulado ao longo dos anos para propormos este projeto com possíveis aplicações na indústria farmacêutica neste momento de precisão. A cloroquina foi apontada recentemente como um agente inibidor da infestação do COVID-19, contudo o seu mecanismo de atuação como tal ainda não foi totalmente elucidado. Nesse sentido, o presente projeto começa com um estudo do mapeamento do potencial eletrostático da cloroquina e suas variantes para que, posteriormente, possamos elaborar um estudo mais complexo envolvendo a interação dessas moléculas com a enzima de conversão da angiotensina II (ACE2) das células humanas. Este estudo pode orientar a indústria farmacêutica na elaboração de novos fármacos mais eficientes no combate ao COVID-19.
Tipo da Proposta
Palavras-chave
COVID-19, Cloroquina, Mapeamento de Potencial Eletrostático, Enzima de Conversão da Angiotensina II (ACE2)
Número de Integrantes da Equipe
4
Nome dos Integrantes da UnB
Alessandra Ferreira Albernaz, Eberth de Almeida Correa, Washington Barbosa da Silva, Patrícia Regina Pereira Barreto
Há integrantes externos à UnB?
Sim
Possui apoio de Grupo de Pesquisa Certificado pela UnB no CNPq?
Não
Público alvo
Comunidade Acadêmica | Indústria Farmacêutica | População em Geral
Análise do Contexto
A doença do coronavírus 19 (COVID-19) causada pelo coronavírus 2 é uma infecção viral altamente transmissível e patogênica da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), que surgiu em Wuhan, na China em dezembro de 2019, e se espalhou pelo mundo.
Atualmente, o total de casos confirmados ultrapassa 737.929 no mundo todo e mais de 35.019 pessoas morreram por causa da COVID-19. De acordo com dados publicados na internet, desses 737.929 casos confirmados, 156.507 pessoas conseguiram se recuperar da doença, até o presente momento. O Brasil apresenta mais de 4.316 casos confirmados e o número de casos que levaram a óbitos por COVID-19 somam um total de 139. Por isso, a indústria farmacêutica vem trabalhando de forma incessante para apresentar um medicamento que possa conter as mortes ocasionadas pela COVID-19[1].
Recentemente, a Cloroquina tem sido utilizada na Ásia e na Europa para ajudar a diminuir o impacto COVID-19. Pacientes com COVID-19 em estado gravíssimo que foram tradados com a Cloroquina têm apresentado aparente melhora no quadro clínico. Por outro lado, há pesquisas que mostram que pacientes que foram medicados com a cloroquina não apresentaram nenhuma melhora.
Aqui no Brasil, o remédio cloroquina, poderá ser aplicado em pacientes com o novo coronavírus (Sars-Cov-2) que apresentarem um quadro grave e estejam hospitalizados. A medida foi anunciada pelo Ministério da Saúde que começou a distribuir o medicamento dia 26 de março de 2020.
A cloroquina é uma forma de quinina acidotrópica da amina que foi sintetizada na Alemanha pela Bayer em 1934 e surgiu há cerca de 70 anos como um substituto eficaz do quinino natural. Quinina é um composto encontrado na casca de árvores Cinchona nativas do Peru e foi a droga utilizada anteriormente contra a malária. Durante décadas, a cloroquina foi um medicamento de primeira linha para o tratamento e profilaxia da malária e doenças autoimunes e é um dos medicamentos mais prescritos em todo o mundo.
A cloroquina e a droga hidroxicloroquina com 4-aminoquinolina pertencem à mesma família molecular[2]. A hidroxicloroquina difere da cloroquina pela presença de um grupo hidroxil no final da cadeia lateral. Esta molécula está disponível para administração oral na forma de sulfato de hidroxicloroquina. A hidroxicloroquina possui farmacocinética semelhante à da cloroquina, com rápida absorção gastrointestinal e eliminação renal surto viral.
A cloroquina pode inibir uma etapa de pré-entrada do ciclo viral, interferindo na ligação das partículas virais ao seu receptor de superfície celular. Esta se dá através dos terminais da enzima de conversão da angiotensina II (ACE2)[3,4]. Portanto, como agende inibidor, esta molécula é uma forte candidata para estudos de simulação molecular.
Torna-se de fundamental importância um estudo do mecanismo de inibição através dessa molécula com o receptor de superfície celular. Esse projeto pretende inicialmente realizar um estudo do mapeamento do potencial eletrostático para possíveis aplicações farmacêuticas da cloroquina contra o desenvolvimento da COVID-19 e testar possíveis variações dessa molécula. Em estudos futuros, simulações moleculares envolvendo tanto os sítios da enzima de conversão da angiotensina II (ACE2) quanto a molécula de cloroquina e suas variantes poderão ser realizadas com o auxílio dos estudos propostos neste projeto.
[1] https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6
[2] K. Bhattacharjee, Journal of Molecular Structure (Theochem) 549 (2001) 27-37.
[3] Adnan Shereen, M., Khan, S., Kazmi, A., Bashir, N., Siddique, R., COVID-19 infection: origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses, Journal of Advanced Research (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.005.
[4] Christian A. Devaux, Jean-Marc Rolain, Philippe Colson, Didier Raoult, New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?, International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105938.
Breve Fundamentação Teórica
O estudo dos mecanismos de ligação entre moléculas pode ser melhor compreendido através de um estudo inicial mapeando-se o potencial eletrostático e as geometrias de equilíbrio de cada molécula envolvida. Nesse sentido, diversas metodologias teóricas vêm sendo utilizadas para simulações de grandes cadeias moleculares, principalmente aquelas com aplicações biológicas. Uma ferramenta poderosa para esse tipo de estudo é o software de cálculo de estrutura eletrônica conhecido como Gaussian16.
As forças que mantém um complexo molecular unido podem ser de vários tipos como, por exemplo, pontes de hidrogênio, emparelhamento de íons, covalente parcial, van der Waals, etc. Dessa forma, o mapeamento das interações da cloroquina e suas variantes é crucial para um grande número de processos biológicos, dentre eles, a inibição da infecção da célula pelo Sars-Cov-2, provocando a COVID-19.
Objetivos e Metas
Este projeto tem por finalidade o alcance das seguintes metas:
Montar uma estrutura mínima computacional para o estudo da molécula de cloroquina. Para tanto, solicitaremos um servidor dedicado somente para cálculos de estrutura eletrônica de supermoléculas.
Adquirir a licença dos softwares Gaussian16 e seu complemento para visualização de resultados GaussView6. Ambos necessários para qualquer cálculo de estrutura eletrônica nas simulações moleculares.
Estudo completo da molécula da cloroquina e suas variantes através do mapeamento do potencial eletrostático com a finalidade de avaliar os possíveis mecanismos de ligação no processo de inibição do Sars-Cov-2 com o receptor da superfície celular.
Metodologia
Este projeto será baseado na utilização de métodos híbridos (clássicos/quânticos). Sob o ponto de vista da mecânica quântica, utilizaremos métodos baseados na Teoria do Funcional Densidade para otimização das geometrias moleculares. Para moléculas grandes, como as que serão estudadas nesse projeto, o uso de uma metodologia como teoria de perturbação de muitos corpos (MP2 ou ordens maiores) é de fundamental importância. Os cálculos single point para determinação de propriedades eletrônicas serão realizados utilizando-se DFT e/ou MP2, a depender da necessidade de boa precisão. Os espectros eletrônicos serão calculados utilizando-se métodos semi-empíricos, pois apresentam ótimos resultados quando comparados com resultados experimentais.
Resultados Esperados
i. Consolidar uma linha de pesquisa no instituto de Física sobre o novo Coronavírus (Sars-Cov-2);
ii. Realizar estudos sobre a cloroquina e suas variações, através de simulações moleculares com Mecânica Quântica;
iii. Investigar de propriedades Físicas/Químcas/Biológicas dos promissores candidatos à fármacos no combate do novo coronavírus para barrar a propagação da COVID-19;
iv. Modelagem teórica dos candidatos à fármacos e descrição os mecanismos de adsorção através dos terminais da enzima de conversão da angiotensina II (ACE2);
v. Atração de novos estudantes de graduação e pós-graduação para desenvolver trabalho nesta linha de pesquisa;
vi. Publicação destes resultados em revistas indexadas contendo os resultados desta pesquisa;
vii. Apresentação dos resultados em eventos nacionais e internacionais.
Área de Conhecimento
Subárea de Conhecimento
Há previsão de Orçamento proveniente na unidade acadêmica?
Não
Cronograma da Execução
A seguir, temos a descrição das tarefas a serem desenvolvidas durante os próximos 12 meses:
1. Aquisição de equipamentos e instalação dos softwares. (Duração: 1 mês)
2. Estudo das moléculas isoladas para determinação das geometrias de equilíbrio e distribuição eletrônica do estado fundamental, através de cálculos quânticos. (Duração: 4 meses).
3. Análise dos parâmetros dos campos de força clássicos disponíveis para as moléculas de interesse e a realização da parametrização. (Duração: 3 meses).
4. Mapeamento do potencial eletrostático das moléculas de cloroquina e suas variações. (Duração: 3 meses)
5. Estudo das interações das moléculas candidatas à fármaco com os sítios ativos da enzima de conversão da angiotensina II (ACE2). (Duração: 4 meses)
6. Realização das simulações moleculares em solventes homogêneos (apolar e polar).
7. Cálculo dos efeitos de solvente nas propriedades eletrônicas e estruturais de interesse. (Duração: 5 meses).
8. Elaboração e apresentação de resultados preliminares em congressos nacionais e internacionais. (Duração 8 meses)
9. Redação de artigos completos para publicação em periódicos internacionais especializados. (Duração 8 meses)
CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO
MESES
TAREFAS 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
1. X
2. X X X X
3. X X X
4. X X X X
5. X X X X X
6. X X X X X X X X
7. X X X X X X X X
8. X X X X X X X X
Tempo total de execução previsto
12
Categoria do Projeto
Aperfeiçoamento de infraestrutura de laboratórios | Desenvolvimento de fármacos e vacinas
