HU-COmVIDA – Ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado para tratamento de pacientes com insuficiência respiratória por COVID-19 nos Hospitais Universitários Federais da Rede Ebserh

Sumário Executivo da Proposta

RESUMO EXECUTIVO
COVID-19 HU versão 1.0
Título
HU-COmVIDA - Ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado para tratamento de pacientes com insuficiência respiratória por COVID-19 nos Hospitais Universitários Federais da Rede Ebserh Instituições participantes Hospital Universitário de Brasília/EBSERH/Universidade de Brasília Outros hospitais universitários da rede.

Investigadores
Flávia Dias Xavier, CPF: 888.472-091-53, Universidade de Brasília (professora adjunta) e HUB/EBSERH (Investigadora principal)
Álida Alves dos Santos, HUB/EBSERH (co-investigador) Rodolfo Borges de Lira, HUB/EBSERH (co-investigador)
Ciro Martins Gomes, CPF: 725.243.321-87, Universidade de Brasília (co-investigador) Patrícia shu kurizky, cpf 08236563731, hospital universitário de Brasília (co-investigador)
Licia Maria Henrique da Mota, CPF 81977492134, Hospital Universitário de a Brasília, Universidade de Brasília (co-investigador)
Cleandro Pires de Albuquerque. CPF 952.044.824-15. Hospital Universitário de Brasília (co-investigador) Valéria Paes Lima. CPF 711.583.751-15, Universidade de Brasília(co-investigador)
Ana Paula Monteiro Gomide Reis CPF 029.039.416-37 Hospital Universitário de a Brasília, Universidade de Brasília (co-investigador)
Felipe von Glehn, CPF 942.325.125-00, Faculdade de Medicina da UnB, Instituto de Biologia da UNICAMP (co-investigador)
Verônica Moreira Amado, CPF: 583.693.331-68, professora associada da Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília (co-investigador)
Carlos Henrique Reis Esselin Rassi, professor da Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, 727.604.431-91 (co-investigador)
Alexandre Anderson de Sousa Munhoz Soares, professor adjunto da Faculdade de Medicina da UNB, CPF 019.432.421-43

Justificativa
Em 26 de março de 2019, a epidemia de coronavírus (SARS-CoV2/COVID-19), que surgiu em dezembro de 2019 na cidade de Wuhan, China, já havia acometido 200 países, com 465.915 casos confirmados e 21.031 mortes (WHO, 2020). O quadro clínico pode variar desde sintomas leves, como febre, cansaço, mialgia, tosse, odinofagia, congestão nasal, cefaleia, diarreia, náuseas e vômitos até desidratação intensa e pneumonia grave, com dispneia, hipoxemia, síndrome da angústia respiratória aguda, sepse, insuficiência renal e choque séptico. Sabe-se ainda que idosos e imunodeprimidos, bem como portadores de doenças crônicas, são mais suscetíveis a desenvolver quadros de maior gravidade. A hidroxicloroquina (um análogo da cloroquina) demonstrou ter uma atividade antiSARS-CoV in vitro (Biot C et al, 2006). Num estudo aberto de 36 pacientes com COVID-19, o uso de hidroxicloroquina (200 mg três vezes ao dia por 10 dias) foi associado a uma maior negativação de do RNA SARS-CoV-2 em amostras nasofaríngeas no dia 6 em comparação com nenhum tratamento específico (70 versus 12,5%) (Gautret et al, 2020). Neste estudo, o uso de azitromicina em combinação com hidroxicloroquina pareceu ter benefício adicional. Em estudos em animais, a imunoglobulina do isotipo IgG pode curar doença viral (influenza) neutralizando todos os vírus da progênie até que todas as células hospedeiras produtivamente infectadas tenham morrido (Palladino G et al, 1995). Em humanos demonstrou-se que a imunoglobulina IV poderia ser útil profilaticamente no caso de uma pandemia de influenza para proteger grupos populacionais vulneráveis e no ambiente de cuidados intensivos como uma intervenção inicial (Rockman S et al, 2017). O Intensive Care National Audit and Research Centre (ICNARC, 2020) demonstrou uma mortalidade de 47,8% entre os pacientes internados em UTI no Reino Unido. A mortalidade em unidade intensiva varia de 16 a 50%. Ainda não há uma terapia comprovadamente eficaz para COVID-19. Considerando a mortalidade ascendente da epidemia e a sobrecarga que poderá causar ao SUS, faz-se necessário estudo prospectivo para melhor avaliação de possíveis opções terapêuticas.

Desenho global e métodos
Ensaio clínico de intervenção, prospectivo, randomizado e multicêntrico.
A) Protocolo: Pacientes com síndrome respiratórias aguda que cheguem no HU, deverão ser randomizados para os seguintes braços:
Braço A: medidas usuais de suporte clínico (controle)
Braço B: Hidroxicloroquina 400mg VO (ou SNE) 12/12h no D1 e 400mg/d no D2 a D5 + medidas usuais de suporte clínico
Braço C: Hidroxicloroquina 400mg VO (ou SNE) 12/12h no D1 e 400mg/d no D2 a D5 + azitromicina 500mg VO/IV ao dia por 5 dias + medidas usuais de suporte clínico
Braço D: Imunoglobulina 400mg/kg/d por 5 dias + medidas usuais de suporte clínico
Os pacientes serão seguidos até 30 dias após a admissão. O tempo de intubação orotraqueal será contabilizado.
B) Randomização: A randomização será na razão de 1:1:1:1, pareada conforme sexo e grupos de idade:
<49 anos mulher/<49 anos homem;
50-59 anos mulher/ 50-59 anos homem;
60-69 anos mulher/ 60-69 anos homem;
>70 anos mulher/ > 70 anos homem
C) Exames: Deverão ser realizados à admissão TC de tórax, gasometria arterial, d-dímero (3 vezes por semana), ferritina (3 vezes por semana), procalcitonina (semanal), painel viral (deve incluir H1N1) (PCR) e pesquisa de COVID-19 (PCR) nasal e/ou orofaringe (aceitável de lavado bronco-alveolar). Se o painel viral for negativo e o 1o PCR para COVID-19 for negativo e houver aspecto tomográfico típico e o paciente tiver demais critérios de inclusão, pesquisa de COVID-19 por PCR deverá ser repetida 48 horas após o 1o PCR negativo (3o dia do protocolo) e 48 horas após o 2o PCR negativo (5o dia do protocolo), preferencialmente de lavado bronco-alveolar (vias aéreas inferiores), mas em caso de impossibilidade logística ou por instabilidade hemodinâmica do pacientes, poderá ser feito de amostra de nasofaringe. O paciente será mantido no estudo se pelo menos um dos três PCR for positivo, caso contrário, será excluído do estudo. Exames de bioquímica geral serão realizados sequencialmente. O painel viral deve incluir: adenovírus, influenza A H1N1, influenza A H3N2, influenza B, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus, rinovírus, parainfluenza 1 e 2, coronavirus (NL63, 229E, OC43 e HKU1) e enterovírus.

D) Critérios de inclusão:
1. Pacientes com síndrome respiratória aguda (SRA) com suspeita de COVID-19 (ver item 3.3.1.4.) ou COVID-19 confirmada por PCR, com 18 anos ou mais e apresentar pelo menos um dos critérios abaixo:
a) Necessidade cateter nasal O2 > 3,0 l/min) para manter SpO2 ≥94% ou FR ≤ 24rpm ou
b) Suporte ventilatório não invasivo para manter SpO2≥94% ou FR ≤ 24 rpm ou
c) Insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica invasiva ou
d) Insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação não invasiva quando (necessidade de FiO2≥50% ou PP com delta de 10 cmH20 ou EPAP >10 cm H20 para manter SpO2>94% ou FR ≤ 24 rpm) ou PaCO2 ≥ 50 mmHg e pH ≤ 7,35 ou
e) Pacientes com instabilidade hemodinâmica ou choque (PAS <90mmHg ou PAM < 65 mmHg) ou sinais de má perfusão orgânica (alteração da consciência, oligúria, lactato ≥ 36 mg/dl, entre outros), com ou sem utilização de vasopressor, ou
f) Sepse com hipotensão arterial, necessidade de vasopressor ou lactato ≥ 36 mg/dl ou
g) Choque séptico ou
h) Evidência radiológica de acometimento pulmonar >50% em 24-48h
i) Relação PaO2/FiO2 ≤300
j) Taquipnéia >30 irpm (manual MS)
2. A medicação deverá ser iniciada até três dias do agravamento do quadro (definidos pelos critérios de inclusão acima) (o dia de inídio da medicação será considerado o 1o dia de seguimento deste protocolo)
3. Termo de Consentimento Livre Esclarecido, assinado e datado, pelo paciente ou responsável, obtido antes de iniciar o uso de hidroxicloroquina, azitromicina ou imunoglobulina
4. Se o painel viral for negativo e o 1o PCR para COVID-19 for negativo e houver aspecto tomográfico típico (Tabela 3), desde que considerados os aspectos 1 a 3 acima, o paciente poderá ser incluído e a pesquisa de COVID-19 por PCR deverá ser repetida 48 horas após o 1o PCR negativo (3o dia do protocolo) e 48 horas após o 2o PCR negativo (5o dia do protocolo), preferencialmente de lavado bronco-alveolar (vias aéreas inferiores), mas em caso de impossibilidade logística ou por instabilidade hemodinâmica do paciente, poderá ser feito de amostra de nasofaringe. O paciente será mantido no estudo se pelo menos um dos três PCR for positivo, caso contrário, será excluído do estudo.

E) Critérios de exclusão:
1. Pacientes graves que foram transferidos após 3 dias da piora do quadro clínico.
2. Pacientes inicialmente incluídos, mas que ao longo da avaliação clínica não apresentaram nenhum dos 3 testes de PCR positivos para COVID-19 (ou PCR de aspirado traqueal caso seja feito).
4. Pacientes em uso de outras drogas experimentais para a COVID-19 ou soro de convalescente.
5. Estar em uso de cloroquina ou hidroxicloroquina para doença de base nas últimas 4 semanas, ou chegar em uso de azitromicina há menos 4 semanas.
6. Contraindicações absolutas ao uso de hidroxicloroquina, azitromicina ou imunoglobulina.
7. Gestantes.
8. Pacientes amamentando.
9. QTc basal >500ms.

F) Cálculo da amostra: Considerando um teste de diferenças de proporções entre 2 grupos de mesmo tamanho, com poder de 80% e alfa de 5%, com uma perda de 10%, serão necessários 388 participantes (97 pacientes por braço) para um HR de 0,5 (redução de 50% de mortalidade).

Objetivo primário
Avaliar se o uso de hidroxicloroquina ± azitromicina ou imunoglobulina foi capaz de aumentar em 50% sobrevida global aos 30 dias em relação ao grupo controle (suporte)

Objetivos secundários
Estimar as curvas de sobrevinde global (SG) e a taxa de mortalidade aos 30 dias em cada braço e na população geral.
Calcular a mediana de tempo para extubação (período entre a intubação orotraqueal e a extubação) em cada braço e avaliar se os braços de intervenção são capazes de encurtar esse tempo.
Calcular a mediana de tempo de necessidade de oxigenioterapia e avaliar se os braços de intervenção são capazes de encurtar esse tempo.
Calcular a mediana de tempo de internação total e de internação em UTI e avaliar se os braços de intervenção são capazes de encurtar esse tempo.
Avaliar o impacto das variáveis de comorbidades (hipertensão, diabetes, insuficiência renal crônica, doença arterial coronariana, cardiopatia, pneumopatia, obesidade, câncer), uso de corticoide, uso de imunossupressores e tratamento prévio de quimioterapia/radioterapia, na sobrevida global.
Avaliar os níveis de d-dímero e correlacionar os níveis de d-dímero ao desenvolvimento ou não de eventos tromboembólicos.

Desfecho primário
Sobrevida aos 30 dias

Desfecho secundário
Mortalidade aos 30 dias
Tempo de intubação orotraqueal (tempo para extubação)
Níveis de d-dímero e associação a eventos trombóticos
Tempo de uso de O2 suplementar
Tempo de ventilação mecânica
Tempo de internação
Tempo de internação em UTI
Eventos adversos associados às medicações usadas

Análise estatística
As curvas de sobrevida global (SG) aos 30 dias serão calculadas pelo método de Kaplan-Meier (KAPLAN; MEIER, 1958). A SG foi definida como o intervalo entre a data da chegada ao HU e o último seguimento (aos 30 dias) ou óbito, considerando-se como evento o óbito. A taxa de SG aos 30 dias é definida número de pacientes vivos/número de pacientes incluídos. O teste de log-rank será usado para comparar as curvas de sobrevida e para determinar a associação univariada entre características clínicas individuais e SG (SCHOENFELD, 1981). Os fatores significantes (p<0.05) por este teste serão submetidos à análise multivariada por regressão de Cox stepwise backward selection (COX, 1972).
Serão analisadas as seguintes variáveis: grupos de idade (<49 anos/ 50-59 anos/60 a 69 anos/>70 anos), sexo, comorbidades (HAS, DM, IRC, DAC, cardiopatia, pneumopatia), uso de corticóide, uso de imunossupressores e quimioterapia/radioterapia, níveis de d-dímero.

Aspectos éticos
O estudo está submetido à avaliação da CONEP.

Referências:
CDC.Disponível em:https://emergency.cdc.gov/han/han00426.asp
WHO. Disponível em: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 CDC. Disponível em: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/guidance-hcp.html http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2020/janeiro/28/Boletim-epidemiologico-SVS- final2.pdf
Huang C, et al. Lancet. 2020; S0140-6736(20)30183-5
Metlay JP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67
Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
KAPLAN, E.; MEIER, P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of American Statistical Association, v. 53, p. 457–81, 1958.
SCHOENFELD, D. The asymptotic properties of nonparametric tests for comparing survival distributions. Biometrika, v. 68, n. 1, p: 316–319, 1981.
Biot C, Daher W, Chavain N, Fandeur T, Khalife J, Dive D, et al. Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities. J Med Chem 2006;49:2845-2849.
Palladino G, Mozdzanowska K, Washko G, Gerhard W. Virus-neutralizing antibodies of immunoglobulin G (IgG) but not of IgM or IgA isotypes can cure influenza virus pneumonia in SCID mice. J Virol. 1995 Apr;69(4):2075-81.
Rockman S, Lowther S, Camuglia S, Vandenberg K, Taylor S, Fabri L, Miescher S, Pearse M, Middleton D, Kent SJ, Maher D. Intravenous Immunoglobulin Protects Against Severe Pandemic Influenza Infection. EBioMedicine. 2017 May;19:119-127. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.04.010. Epub 2017 Apr 6.
ICNARC report on COVID-19 in critical care. Disponível em: file:///Users/Flavia/Downloads/ICNARC%20COVID-19%20report%202020-03-27.pdf.pdf