Informações
Nível de aprovação pela UnB
Aprovado pela UnB
Nome Completo do Proponente
Angelo Henrique de Lira Machado
Matrícula UnB
1042246
Unidade acadêmica da UnB
nagelo@unb.br
Link Cúrriculo Lattes
Título da Proposta
Desenho racional de inibidores da Mpro, 3CLpro, protease principal do SARS-CoV-2.
Sumário Executivo da Proposta
A pandemia de COVID-19 causada pelo SARS-CoV-2 é uma emergência de saúde global. Recentemente, a principal protease deste coronavírus (Mpro,3CLpro) teve sua estrutura tridimencional resolvida por cristalografia de raio-X. Isso a torna um alvo atraente no combate ao vírus, devido ao seu papel essencial no processamento das poliproteínas que são traduzidas a partir do RNA viral. Este projeto busca utilizar ferramentas computacionais de docking molecular para o desenho racional de moléculas ligantes à esta proteína que permitam sua posterior síntese e avaliação de in vitro frente à protease Mpro,3CLpro. Além deste objetivo, este projeto busca avaliar, por comparação entre os genomas já decrítos para o SARS-CoV-2 as mutações apresentadas pelo vírus nesta protease de forma a minimizar os riscos de resistência às moléculas desenhadas e aumentar suas chances de conduzir a um novo medicamento.
Palavras-chave
coronavirus, proetase, medicamento, IFA, pandemia
Número de Integrantes da Equipe
5
Nome dos Integrantes da UnB
Patrick G. Steel, Fernanda Favero, Exequiel Porta, Doulgas Escrivani
Há integrantes externos à UnB?
Sim
Possui apoio de Grupo de Pesquisa Certificado pela UnB no CNPq?
Sim
Nome/Link do Grupo de Pesquisa certificado no CNPq pela UnB
Laboratório de Isolamento e Síntese de Moléculas Orgânicas - UnB, https://www.dur.ac.uk/chemistry/staff/profile/?id=200
Público alvo
Casos Confirmados | Grupos de Risco | Hospitalar | População em Geral | Profissionais da Saúde
Análise do Contexto
A pandemia de COVID-19 causada pelo SARS-CoV-2 é uma emergência de saúde global. Por se tratar de um novo vírus, não há medicamento disponível comercialmente com eficiência comprovada para o tratamento de pacientes infectados por este vírus.
Breve Fundamentação Teórica
Recentemente, a principal protease deste coronavírus (Mpro,3CLpro) teve sua estrutura tridimencional resolvida cristalografia de raio-X. Isso a torna um alvo atraente no combate ao vírus, devido ao seu papel essencial no processamento das poliproteínas que são traduzidas a partir do RNA viral. (L. Zhang et al., Science 10.1126/science.abb3405 (2020).) Alfa-cetoamidas também foram relatadas neste trabalho como inibidoras da Mpro,3CLpro, contuso, esta classe de moléculas não apresenta elevada estabilidade em meio biológico, carecendo otimização. A possibilidade de se conhecer tridimensionalmente este alvo molecular para o combate da COVID-19 permite a utilização de ferramentas computacionais, como o docking molecular para o desenho racional de ligantes moleculares que possam inibir competitivamente as proteínas ligantes que são os substratos naturais dessa protease com a estabilidade desejada. (Reynolds CH, Merz KM, Ringe D, eds. (2010). Drug Design: Structure- and Ligand-Based Approaches (1 ed.). Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 978-0521887236.)
Objetivos e Metas
Objetivo principal: Desenho racional de inibidores da Mpro,3CLpro. Metas: 1) Avaliar a energia de ligação de alfa-cetoamidas inibidoras da Mpro,3CLpro. 2) Avaliar a energia de ligação de moléculas análogas a alfa-cetoamidas inibidoras da Mpro,3CLpro. 3) Avaliar comparativamente os genomas já descritos para o SARS-CoV-2 para compreender o impacto das mutações da protease Mpro, 3CLpro. 4) Confrontar a avaliação das mutações da protease Mpro, 3CLpro com o potencial de desenvolvimento de resistência às moléculas inibidoras.
Metodologia
Utilizar ferramentas de docking molecular para avaliar a energia de ligação de alfa-cetoamidas inibidoras da Mpro, 3CLpro. Com base nesses dados, propor estruturas químicas baseadas nas alfa-cetoamidas inibidoras da Mpro, 3CLpro com estabilidade ao meio biológico superior à apresentada pelas alfa-cetoamidas e avaliar a energia de ligação dessas moléculas análogas por docking. Avaliar comparativamente os genomas já descritos para o SARS-CoV-2 para compreender o impacto das mutações da sequência primária da protease Mpro, 3CLpro. Com base nestas informações, é possível avaliar o potencial de desenvolvimento de resistência às moléculas inibidoras análogas a alfa-cetoamidas racionalmente desenhadas.
Resultados Esperados
1) Conhecimento das principais interações supramoleculares entre a protease Mpro,3CLpro e as alfa-cetoamidas inibidoras. 2) Desenho racional de moléculas análogas às alfa-cetoamidas inibidoras da protease Mpro,3CLpro com estabilidade superior à das alfa-cetoamidas e menos propensas ao desenvolvimento de resistência por parte do SARS-CoV-2. 3) Publicação dos resultados obtidos em revistas científicas indexadas.
Área de Conhecimento
Subárea de Conhecimento
Há previsão de Orçamento proveniente na unidade acadêmica?
Não
Cronograma da Execução
1) Avaliar a energia de ligação de alfa-cetoamidas inibidoras da Mpro, 3CLpro. Duração: 2 semanas.
2) Avaliar a energia de ligação de moléculas análogas a alfa-cetoamidas inibidoras da Mpro, 3CLpro. Duração: 6 semanas.
3) Avaliar comparativamente os genomas já descritos para o SARS-CoV-2 para compreender o impacto das mutações da protease Mpro, 3CLpro. Duração: 4 semanas.
4) Confrontar a avaliação das mutações da protease Mpro, 3CLpro com o potencial de desenvolvimento de resistência às moléculas inibidoras. Duração: 4 semanas.
Metas 1 e 2 são consecutivas entre si.
Metas 3 e 4 são consecutivas entre si.
Metas 1/2 e 3/4 são correntes entre si e tem início coincidente.
Tempo total de execução previsto
2
