Ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado para tratamento de pacientes com insuficiência respiratória por COVID-19 nos Hospitais Universitários Federais da Rede Ebserh- HU-COmVIDA

Sumário Executivo da Proposta

Instituições participantes
HUB-UNB/Ebserh, DF;
HDT UFT/Ebserh, TO;
HUGG-Unirio/Ebserh, RJ;
HC-UFU/Ebserh, MG;
CHU-UFPA/Ebserh, PA;
HUSM-UFSM/Ebserh, RS;
HU-UNIVASF/Ebserh, PE;
HUPES-UFBA/Ebserh, BA;
HU-UFS/Ebserh, SE.
HU-UFGD/Ebserh, MS;
CH-UFC/Ebserh, CE;
HRAN-DF, DF;
HU-UFPI/Ebserh, PI;
HUJM-UFMT/Ebserh, MT;
HC-UFPE/Ebserh, PE;
HC-UFG/Ebserh; GO;
Hucam-Ufes/Ebserh, ES;
Huol-UFRN/Ebserh, RN

Justificativa
Desde 22 de abril de 2020, a pandepidemia pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 (COVID-19) já ocasionou 175.825 mortes no mundo e 2.906 óbitos no Brasil, com uma letalidade de 6,4% no nosso pais. Resulta em pneumonia grave e insuficiência respiratória aguda com longo período de intubação, fato que associado ao crescente número de casos poderá levar ao colapso do SUS. A maioria dos óbitos se deve a insuficiência respiratória aguda (IRA), choque ou eventos trombóticos secundários a hiperatividade inflamatória local, sistêmica (tempestade de citocinas) e hipercoagulabilidade. Assim medicamentos com efeitos antiinflamatórios, imunomoduladores e/ou anticoagulante podem ter impacto positivo no tratamento da COVID-19.

Racional
Na COVID-19 grave há resposta inflamatória local e sistêmica exacerbada iniciada com invasão de células epiteliais e endoteliais e macrófagos alveolares, gerando citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IP-10, MIP1α, MIP1β e MCP1), que atraem monócitos, macrófagos e LT para o local da infecção, promovendo inflamação adicional e sistêmica (IL-6, IP-10, IL-2, IL-7, IL-10, TNF, G-CSF, IFNγ, MIP1α, MIP1β e MCP1) (tempestade de citocinas), que resulta em insuficiência de órgãos e choque. Há ainda estado de hipercoagulabilidade. Upadacitinibe inibe a via inflamatória da IL-6/JAK-1/STAT e está aprovado para artrite reumatóide. Estudo em doença falciforme demonstrou que a hidroxiureia reduz ativação monocitária, TNF-α, IL1-β, IL-6, IL-8 e fator tecidual pelos monócitos ativados, reduzindo inflamação e ativação da coagulação. TEP/TVP (19-58%), microtrombos alveolares (45%) e glomerulares (27%) ocorreram em autópsia; e TVP/TEP (20 a 43%) em UTI, à despeito de anticoagulação profilática. É preciso avaliar se anticoagulação plena seria superior à profilática.

Desenho global e métodos
Ensaio clínico de intervenção, aberto, prospectivo, randomizado e multicêntrico.

A) Protocolo:
Braço A: suporte clínico (controle);
Braço B: Upadacitinibe 15mg oral por 15 dias + profilaxia para herpes + suporte.
Braço C: enoxaparina SC 1mg/kg 12/12h (ou HNF IV) até alta + suporte.
Braço D: Hidroxiureia 15mg/kg/d VO/SNE até alta + suporte.
Seguimento por 30 dias para avaliação dos desfechos.

B) Randomização: 1:1:1:1, pareada por sexo e idade.

D) Critérios de inclusão:
d.1) Pacientes com síndrome respiratória aguda (SRA) com suspeita de COVID-19 (ver item 3.3.1.4.) ou COVID-19 confirmada por PCR, com 18 anos ou mais e apresentar pelo menos um dos critérios abaixo:
a) Necessidade cateter nasal O2 > 3,0 l/min) para manter SpO2 ≥94% ou FR ≤ 24rpm ou
b) Suporte ventilatório não invasivo para manter SpO2≥94% ou FR ≤ 24 rpm ou
c) Insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica invasiva ou
d) Insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação não invasiva quando (necessidade de FiO2≥50% ou PP com delta de 10 cmH20 ou EPAP >10 cm H20 para manter SpO2>94% ou FR ≤ 24 rpm) ou PaCO2 ≥ 50 mmHg e pH ≤ 7,35 ou
e) Pacientes com instabilidade hemodinâmica ou choque (PAS <90mmHg ou PAM < 65 mmHg) ou sinais de má perfusão orgânica (alteração da consciência, oligúria, lactato ≥ 36 mg/dl, entre outros), com ou sem utilização de vasopressor, ou
f) Sepse com hipotensão arterial, necessidade de vasopressor ou lactato ≥ 36 mg/dl ou
g) Choque séptico ou
h) Evidência radiológica de acometimento pulmonar >50% em 24-48h
i) Relação PaO2/FiO2 ≤300
j) Taquipnéia >30 irpm (manual MS)

d.2. Nos braços de intervenção a medicação deverá ser iniciada até 14 dias do início dos sintomas.

d.3. Termo de Consentimento Livre Esclarecido, assinado e datado, pelo paciente ou responsável, obtido antes da inclus!ao no protocolo e de iniciar o uso de upadacitinibe, hidroxiureia e HBPM ou HNF

d.4. Se o painel viral for negativo e o 1o PCR para COVID-19 for negativo e houver aspecto tomográfico típico, desde que considerados os aspectos 1 a 3 acima, o paciente poderá ser incluído e a pesquisa de COVID-19 por PCR deverá ser repetida 48 horas após o 1o PCR negativo (3o dia do protocolo) e 48 horas após o 2o PCR negativo (5o dia do protocolo).

E. Critérios de exclusão
E.1. Pacientes cujo o primeiro sintoma se iniciou há mais de 14 dias.
E.2. Pacientes inicialmente incluídos (item 3.3.1.4.), mas que ao longo da avaliação clínica não apresentaram nenhum dos 3 testes de PCR positivos para COVID-19 (ou PCR de aspirado traqueal ou bronco-alveolar, caso seja feito).
E.3. Pacientes em uso de outras drogas experimentais para a COVID-19 ou soro de convalescente.
E.4. Estar em uso de upadacitinibe ou hidroxiureia para doença de base nas últimas 4 semanas.
E.5. Estar em anticoagulação plena (qualquer heparina, fondaparinux, varfarina ou novos anticoagulantes orais) para doença de base.
E.6. Contraindicações absolutas ao uso de upadacitinib1 ou hidroxiureia2.
E.7. Contraindicação absoluta ou relativa3 para o uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou heparina não-fracionada (HNF) (ver tabela 6).
E.8. Gestantes.
E.9. Pacientes amamentando.

F) Cálculo da amostra: Amostra foi calculada pelo STATA®/SE 12.0 considerando mortalidade esperada no grupo controle de 51% e um teste de diferenças de proporções entre 2 grupos de mesmo tamanho, com poder de 80% e alfa de 5%, perda de 10%. Serão necessários 388 participantes (97 pacientes por braço) para um HR de 0,5 (redução de 50% de mortalidade).

Objetivo primário
Avaliar se o uso de upadacitinibe, anticoagulação plena (HBPM ou HNF) ou hidroxiureia é capaz de aumentar em 50% sobrevida global aos 30 dias em relação ao grupo controle (suporte)

Objetivos secundários
Estimar as curvas de sobrevinde global (SG) e a taxa de mortalidade aos 30 dias.
Calcular a mediana de tempo para extubação (período entre a intubação orotraqueal e a extubação), de oxigenioterapia, internação total e de internação em UTI em cada braço e avaliar se os braços de intervenção são capazes de encurtar esse tempo. Avaliar o impacto das variáveis de comorbidades (hipertensão, diabetes, insuficiência renal crônica, doença arterial coronariana, cardiopatia, pneumopatia, obesidade, câncer), uso de corticoide, uso de imunossupressores e tratamento prévio de quimioterapia/radioterapia, na SG. Avaliar os níveis de d-dímero e correlaciona-los com eventos tromboembólicos.

Desfecho primário
Sobrevida aos 30 dias

Desfecho secundário
Mortalidade aos 30 dias
Tempo de intubação orotraqueal (tempo para extubação)
Níveis de d-dímero e associação a eventos trombóticos
Tempo de uso de O2 suplementar
Tempo de ventilação mecânica
Tempo de internação
Tempo de internação em UTI
Eventos adversos associados às medicações usadas

Análise estatística
As curvas de SG aos 30 dias serão calculadas pelo método de Kaplan-Meier. O teste de log-rank será usado para comparar as curvas de sobrevida e para determinar a associação univariada entre características clínicas e SG. Os fatores significantes (p<0.05) por este teste serão submetidos à análise multivariada por regressão de Cox stepwise backward selection. Análise univariada das variáveis categóricas será realizada pelo teste de Qui-Quadrado de Mantel-Haenszel e das quantitativas pelo T-teste (curva normal) ou Mann-Whitney (sem curva normal). Análise de regressão logística avaliará a associação entre a medicação usada e os tempos medidos pelos desfechos secundários. O nível de significância estatística foi determinado como p<0,05.

Aspectos éticos O estudo foi submetido à apreciação da CONEP em abril de 2020. A emenda do estudo foi submetida à CONEP em julho de 2020.