Informações
Nível de aprovação pela UnB
Aprovado pela UnB
Nome Completo do Proponente
Daví Alexsandro Cardoso Ferreira
Matrícula UnB
1088203
Unidade acadêmica da UnB
dacf@unb.br
Link Cúrriculo Lattes
Título da Proposta
Proposta de Redirecionamento de Fármacos para o Tratamento de Pacientes Infectados por SARS-CoV-2
Sumário Executivo da Proposta
A COVID-19 apareceu em Wuhan, uma cidade na China, em dezembro de 2019. Esta doença pode ser transmitida de pessoa para pessoa através de gotículas de tosses e espirros. Até o momento, no Brasil há registro superior a 2.1 milhões casos e mais de 80.1 mil mortes confirmadas. Só no Distrito Federal temos mais de 84.2 mil casos confirmados, além de mais de 1.1 mil mortos.
Esse vírus é um típico sistema biológico que contém a proteína RdRP, uma RNA polimerase dependente do hospedeiro para que haja a sua replicação. Assim, a inibição do processo de replicação é fundamental para o controle do vírus e da doença.
Diante disso, este projeto tem como objetivo principal propor o redirecionamento de fármacos comerciais (através de modelagem molecular) com potencial atividade inibidora da principal protease do SARS-CoV-2.
Palavras-chave
redirecionamento redirecionamento de fármaco, dinâmica molecular, docking molecular, QSAR, QTAIM
Número de Integrantes da Equipe
8
Nome dos Integrantes da UnB
Daví Alexsandro Cardoso Ferreira, Sara Figueirêdo de Alcântara Morais, Heloísa Oss Boll, Guilherme Ferreira Martins, Lívia Steffany Xavier Soares, Nakaly Natiely de Oliveira, Thais Yumi Uwai, Thiago Sampaio Castro, .
Há integrantes externos à UnB?
Sim
Possui apoio de Grupo de Pesquisa Certificado pela UnB no CNPq?
Sim
Nome/Link do Grupo de Pesquisa certificado no CNPq pela UnB
Público alvo
Análise do Contexto
Em 11 de março de 2020, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou a COVID-19 como uma pandemia; originada pelo surto de SARS-CoV-2 a partir de Wuhan, interior da China, em dezembro de 2019 [1]. Atualmente, em todo o planeta, há confirmação de mais de 14.7 milhões de infectados e mais de 610 mil mortos. No Brasil, há mais de 2.1 milhões de casos confirmados e mais de 80.1 mil mortes [2]. Diante da possibilidade de sobrecarregar sistemas público e privado de saúde, as consequências sociais e econômicas já são devastadoras. Dessa forma, a busca por medicamentos e vacinas – para a contenção do avanço do SARS-CoV-2 – se manifesta como as duas únicas alternativas para a saída da crise social generalizada. No entanto, o desenvolvimento de vacinas pode demorar anos. Os vírus SARS-CoV e SARS-CoV-2 tem, aproximadamente, 79% de similaridade genômica [3]; no entanto os estudos clínicos aplicando os antimaláricos cloroquina e hidroxicloroquina demonstraram pouca ou nenhuma atividade sobre o SARS-CoV-2, mesmo tendo demonstrado alguma atividade sobre o SARS-CoV [4–7]. O que se sabe, até o momento, é que os fármacos com atividade antiviral interagem diretamente com a proteína RdRP (RdRp = RNA-dependent RNA Polymerase) [8,9]. Assim, com o alvo já conhecido, podemos buscar fármacos comerciais, facilitando assim o redirecionamento de medicamentos no combate aos efeitos da COVID-19.
Neste contexto, o presente projeto tem como proposta indicar, através de técnicas químico-computacionais, a possibilidade de redirecionamento de fármacos comerciais para o tratamento de pacientes com COVID-19.
1. Adhikari, S. P. et al. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect. Dis. poverty 9, 29 (2020).
2. Universidade Johns Hopkins. Coronavirus Map. https://coronavirus.jhu.edu/map.html (2020).
3. Wang, H. et al. The genetic sequence, origin, and diagnosis of SARS-CoV-2. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1–7 (2020) doi:10.1007/s10096-020-03899-4.
4. Liu, J. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 6, 16 (2020).
5. Costanzo, M. & Roviello*, M. A. R. D. G. and G. N. SARS-CoV-2: Recent Reports on Antiviral Therapies Based on Lopinavir/ Ritonavir, Darunavir/Umifenovir, Hydroxychloroquine, Remdesivir, Favipiravir and other Drugs for the Treatment of the New Coronavirus. Current Medicinal Chemistry vol. 27 4536–4541 (2020).
6. Geleris, J. et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 382, 2411–2418 (2020).
7. Biot, C. et al. Design and Synthesis of Hydroxyferroquine Derivatives with Antimalarial and Antiviral Activities. J. Med. Chem. 49, 2845–2849 (2006).
8. Das, S., Sarmah, S., Lyndem, S. & Singha Roy, A. An investigation into the identification of potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease using molecular docking study. J. Biomol. Struct. Dyn. 1–11 (2020) doi:10.1080/07391102.2020.1763201.
9. Kimura, H. et al. Molecular pharmacology of ciclesonide against SARS-CoV-2. J. Allergy Clin. Immunol. (2020) doi:10.1016/j.jaci.2020.05.029.
Breve Fundamentação Teórica
A COVID-19 apareceu em Wuhan, uma cidade na China, em dezembro de 2019. Esta doença pode ser transmitida de pessoa para pessoa através de gotículas de tosses e espirros. Até o momento, no Brasil há registro superior a 2.1 milhões de casos e mais de 80.1 mil mortes confirmadas. Só no Distrito Federal temos mais de 84.2 mil casos confirmados, além de mais de 1.1 mil mortos.
Esse vírus é um típico sistema biológico que contém a proteína RdRP, uma RNA polimerase dependente do hospedeiro para que haja a sua replicação. Assim, a inibição do processo de replicação é fundamental para o controle do vírus e da doença. Uma das principais apostas, enquanto a vacina não é disponibilizada à população, é a aplicação de fármacos comerciais.
Objetivos e Metas
Redirecionar fármacos comerciais para tratamento da COVID-19, pela previsão químico-computacional (Dinâmica Molecular, Docking Molecular e QSAR) de candidatos.
Metodologia
O preparo da proteína consiste em remover íons, moléculas de água e resíduos que não são fundamentais na descrição da interação fármaco-receptor. Em seguida, o sítio ativo é definido. Em seguida, um banco de dados com diversos fármacos comerciais, que sejam economicamente acessíveis e com menores efeitos colaterais, serão testados computacionalmente através de docking molecular. Através de desta técnica, poderemos verificar a força de interação fármaco-receptor através da energia livre de complexação. O protocolo de docking será aplicado através do programa Autodock Vina; outros possíveis cálculos de interação fármaco-receptor serão realizados através do pacote Gaussian 09.
Resultados Esperados
- apontar possíveis soluções para o tratamento de pacientes com COVID-19 pela aplicação de fármacos comerciais;
- auxiliar na escolha de fármacos para a produção de um provável coquetel antiviral;
- contribuir para a redução de proliferação ainda maior, em uma provável segunda onda de contaminação, pela indicação imediata de fármacos eficazes na inibição da protease responsável pela replicação da SARS-CoV-2 in vivo.
Estudos prévios, desenvolvidos em nosso grupo, revelam a possibilidade a confiabilidade desta técnica computacional para a previsibilidade de atividade de alguns fármacos. Neste estudo preliminar, apontamos as afinidades de interação entre a protease 6LU7 e os fármacos remdesivir, ivermectina e hidroxicloroquina. Verificamos uma afinidade crescente, entre fármaco e receptor, que pode ser organizada como hidroxicloroquina (-5.8 kcal/mol) < ivermectina (-7.3 kcal/mol) < remdesivir (-7.4 kcal/mol). Esta ordem é a mesma experimentalmente observada em estudos clínicos.
Esperamos apresentar os primeiros resultados nos primeiros dois meses após a aprovação do projeto. Estes resultados ficarão à disposição do financiador para que profissionais responsáveis por testes clínicos possam analisar as propostas futuramente apresentadas.
Área de Conhecimento
Ciências Biológicas | Ciências da Saúde | Ciências Exatas e da Terra
Cronograma da Execução
Execução em 10 meses
1) Gerenciamento técnico do projeto: do mês 1 ao mês 10 (1-10)
2) Revisão bibliográfica: 1-2
3) Preparo estrutural da proteína: 1-2
4) Docking e Estrutura Eletrônica: 1-5
5) Reuniões: 1-10
6) Redação de Relatórios: 5-10
7) Preparo de Trabalhos: 5-10
Tempo total de execução previsto
10
