Informações
Nível de aprovação pela UnB
Aprovado pela UnB
Nome Completo do Proponente
Luiz Antonio Ribeiro Junior
Matrícula UnB
1081551
Unidade acadêmica da UnB
ribeirojr.fis@gmail.com
Link Cúrriculo Lattes
Título da Proposta
Design Computacional de Inibidores de Peptídeos para o SARS-Cov-2: Um Estudo de Dinâmica Molecular
Sumário Executivo da Proposta
O SARS-CoV-2, o novo coronavírus causador da pandemia COVID-19, infecta as células utilizando as suas proteínas tipo "espinho" para se fixar às proteínas presentes na superfície de certas células humanas, também conhecidas como receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Ao ligar-se ao ACE2, o vírus funde-se com a membrana da célula hospedeira e ganha entrada através deste anexo. Dessa forma, a busca por inibidores que bloqueiam regiões chave da proteína espinho --- impedindo o SARS-CoV-2 de infectar células --- tem sido o foco da pesquisa de muitos cientistas de diversas áreas de conhecimento em todo o mundo. Neste projeto, inibidores de peptídeo contra o coronavírus SARS-CoV-2 serão desenvolvidos e simulados com base nos dados recentemente publicados sobre a estrutura cristalográfica, obtidas via raio-x, do domínio receptor desse vírus quando vinculado à ACE2. As investigações serão conduzidas no escopo da dinâmica molecular convencional e reativa utilizando os potenciais CHARMM36-protein e ReaxFF, respectivamente, implementados no LAMMPS. Os inibidores são, na sua maioria, formados por dois domínios sequenciais autossustentáveis (apha-helices) extraídos do domínio protease da ACE2, que se ligam aos domínios dos receptores da SARS-CoV-2. As simulações de dinâmica molecular podem revelar como os peptídeos se anexam ao vírus e, portanto, qual deve ser a estrutura mais adequada de possíveis inibidores que podem bloquear o mecanismo de acoplamento entre o SARS-CoV-2 e a ACE2. É importante ressaltar que os inibidores de peptídeo podem fornecer soluções terapêuticas simples contra a COVID-19.
Tipo da Proposta
Palavras-chave
Design Computacional, Inibidores de Peptídeos, SARS-Cov-2, Dinâmica Molecular Reativa
Número de Integrantes da Equipe
4
Nome dos Integrantes da UnB
Luiz Antonio Ribeiro Junior (Proponente - IF/UnB), Douglas Soares Galvão (Professor - IFGW/Unicamp), Marcelo Lopes Pereira Júnior (Aluno de Doutorado IF/UnB), Ramiro Marcelo dos Santos (Aluno de Doutorado - IF/UnB)
Há integrantes externos à UnB?
Sim
Possui apoio de Grupo de Pesquisa Certificado pela UnB no CNPq?
Sim
Nome/Link do Grupo de Pesquisa certificado no CNPq pela UnB
Grupo de Modelagem e Simulação de Novos Materiais (GMSNM)
Público alvo
Análise do Contexto
O novo coronavírus, cujo surto teve início em Dezembro de 2019, continua a propagar-se a um ritmo acelerado em todo o mundo. Na ausência de uma vacina eficaz, a reabsorção de inibidores, ou a concepção de novos, pode oferecer uma estratégia de combate a longo prazo desta e de futuras infecções causadas por vírus semelhantes. Nesse contexto, simulações de dinâmica molecular podem ser muito úteis para identificar os domínios ativos de proteínas e vírus e como eles interagem (neste caso ACE2 e SARS-Cov-2, respectivamente), fornecendo dados importantes para a industria farmacêutica. A grande expectativa da sociedade mundial por uma concepção rápida e confiável de medicamentos para o combate da COVID-19 tem imposto vários desafios para a comunidade científica foi que tange a concepção de novos inibidores.
Breve Fundamentação Teórica
O SARS-CoV-2 compartilha cerca de 80% de sua identidade genômica com SARS-CoV, que surgiu em 2002. O novo vírus tem entre 50 a 200 nm de diâmetro e contém quatro proteínas estruturais, conhecidas como proteínas S (espinho, do inglês, spike), E (envelope), M (membrana) e N (nucleocapsídeo). A proteína S, fotografada em nível atômico por microscopia crioeletrônica, é responsável pelo acoplamento e fusão do vírus com as membranas hospedeiras. Para interagir com um receptor da célula hospedeira (ACE2), o domínio reativo de S sofre movimentos conformacionais transitórios que são responsáveis pelo acoplamento vírus-hospedeiro. Baseada nesse mecanismo, a busca por inibidores peptídicos contra o SARS-CoV-2 tem se tornado uma das mais importantes linhas de pesquisa no combate à COVID-19 em médio e longo prazos. A dinâmica molecular é ideal para a investigação desse mecanismo, pois tem como característica o estudo das conformações atômicas e moleculares de sistemas macroscópicos.
Objetivos e Metas
Este projeto tem como objetivo geral desenvolver possíveis inibidores (design molecular) e simular a interação deles com o domínio reativo do vírus SARS-CoV-2 para propor soluções que busquem o bloqueio do mecanismo de interação vírus-hospedeiro quando vinculado ao receptor ACE2. Dentre as metas, destacamos como principais:
M1. Desenvolver metodologias de dinâmica molecular que, dada a ausência de dados experimentais com a resolução molecular em nanoescala, podem fornecer descrições adequadas das morfologias locais dos domínios reativos SARS-CoV-2 e da ACE2 para a concepção de novos inibidores;
M2. Desenvolver e propor novos inibidores utilizando uma metodologia híbrida entre mecânica quântica mecânica molecular com base nos dados de conformação estrutural fornecidos pela dinâmica molecular do complexo SARS-CoV-2/ACE2 sob diversas condições internas e externas;
M3. Realizar a dinâmica molecular reativa para entender a interação do complexo SARS-CoV-2/ACE2 com nos novos inibidores desenvolvidos buscando soluções de bloqueio para o mecanismo de acoplamento vírus-hspodeiro;
M4. Elaboração e submissão de artigos, usando os resultados a serem obtidos nesse
projeto, em revistas de circulação internacional.
Metodologia
Neste projeto, inibidores de peptídeo contra o coronavírus SARS-CoV-2 serão desenvolvidos e simulados com base nos dados recentemente publicados sobre a estrutura cristalográfica. As investigações serão conduzidas no escopo da dinâmica molecular convencional e reativa utilizando os potenciais CHARMM36-protein e ReaxFF, respectivamente, implementados no LAMMPS. Vale ressaltar que esse software é gratuito e nosso grupo de pesquisa ampla experiência em sua utilização. Analisaremos primeiro os aminoácidos em interação na interface ACE2 com o domínio receptor do SARS-CoV-2. No total, 15 resíduos de ACE2 interagem com o domínio receptor. Portanto, 15 aminoácidos podem ser marcados como aminoácidos críticos.
Resultados Esperados
Os reestudados esperados são:
1. Através do uso da dinâmica molecular convencional e reativa, obter novos inibidores para o bloqueio do mecanismo de interação SARS-CoV-2/ACE2, buscando o entendimento da influência do aspecto conformacional desses inibidores moleculares no processo de acoplamento vírus-hospedeiro;
2. Capacitação e formação de recursos humanos em todos os níveis de formação no
contexto interno a universidade e, também, em conjunto com colaborações nacionais, propondo uma nova linha de pesquisa teórica, no campo da biofísica, para o IF/UnB e seu programa de pós-graduação;
3. Publicação de artigos em revistas de circulação internacional.
Área de Conhecimento
Subárea de Conhecimento
Há previsão de Orçamento proveniente na unidade acadêmica?
Não
Cronograma da Execução
O cronograma das fases de execução do projeto é apresentado aqui em função das metas descritas anteriormente (M1, M2, M3 e M4):
M1) Do mês 01 ao mês 04 (total de 06 meses);
M2) Do mês 04 ao mês 16 (total de 12 meses);
M3) Do mês 04 ao mês 16 (total de 12 meses);
M4) Do mês 06 ao mês 24 (total de 18 meses);
Tempo total de execução previsto
24
